復旦研究團隊為無(wú)法治愈的神經(jīng)疾病帶來(lái)新曙光

2022-11-29 16:53
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和我們熟悉的阿爾茨海默?。ˋD)、帕金森?。≒D)一樣,亨廷頓?。℉D)是一種神經(jīng)退行性疾病。這幾種疾病的發(fā)病機理都與蛋白質(zhì)的錯誤折疊有關(guān)。盡管涉及的具體致病蛋白不盡相同,但它們都會(huì )堆積在神經(jīng)細胞內,日積月累,較終將神經(jīng)細胞毒死,進(jìn)而導致患者出現運動(dòng)、認知等多方面的功能障礙。


  設法減少和消除細胞內的致病蛋白,是治療這類(lèi)疾病的一條重要思路。為此,科學(xué)家們開(kāi)始嘗試使用一些新興的生物工具,例如基因編輯CRISPR、反義RNA,靶向HD的致病蛋白——突變亨廷頓蛋白(mHTT)。

在這項研究中,魯伯塤教授、丁澦教授與費義艷研究員領(lǐng)銜的團隊提出了一種清除mHTT的新方法:利用細胞自身的蛋白降解系統——自噬作用(autophagy)。


  提到細胞自噬,可能大家對它并不陌生。在2016年,日本科學(xué)家大隅良典因發(fā)現細胞自噬機制而獨得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。這種生理過(guò)程在真核生物中普遍存在,細胞利用溶酶體清除和降解自身的細胞結構、衰老的細胞器以及不再需要的生物大分子,可以說(shuō)自噬作用就像是細胞內的“廢物回收站”

復旦研究團隊的思路就是把HD的致病蛋白丟進(jìn)細胞里的廢物回收站。為了精準靶向致病蛋白,同時(shí)又不誤傷“無(wú)辜”——尤其是承擔著(zhù)神經(jīng)保護功能的正常HTT蛋白,研究人員設想了一種“小分子綁定化合物”的策略,他們稱(chēng)之為“小分子膠水”。


  具體來(lái)說(shuō),就是利用特定的小分子,把自噬過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白LC3和致病蛋白“粘”在一起,從而促進(jìn)致病蛋白特異性地降解。

這支多學(xué)科團隊利用新型高通量藥物篩選平臺,從近4000種小分子化合物中找到2種符合要求的小分子。接著(zhù),通過(guò)檢測具有類(lèi)似結構的小分子,研究團隊一共獲得了4種理論上可行的“小分子膠水”。


  那么,這4種化合物的實(shí)戰效果如何呢?一系列實(shí)驗表明,在培養的小鼠神經(jīng)元和HD患者的細胞,以及HD果蠅和小鼠模型中,這些化合物都能顯著(zhù)降低mHTT水平,同時(shí)維持正常HTT水平不變。

的盡管目前在動(dòng)物實(shí)驗中取得了可喜積極結果,神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的聞名科學(xué)家Huda Zoghbi教授在專(zhuān)文評述中指出,下一步“必須先在小鼠身上開(kāi)展長(cháng)期臨床前試驗,以確定其在長(cháng)期治療過(guò)程中具有持久穩定的療效”。


  如果臨床上可以證明對HD有效,“自噬小體綁定化合物的藥物研發(fā)策略也有望應用于其他難以無(wú)法靶向的致病蛋白,甚至非蛋白的致病物質(zhì)?!濒敳畨_教授對這項成果的未來(lái)應用前景充滿(mǎn)期待。


  我們祝賀科學(xué)家們在治療神經(jīng)退行性疾病的攻堅戰中取得的這一成果,也期待后續的研究進(jìn)展能早日造?;颊?。


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